Harvard Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi Lideri Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve grubu tarafından “Odaklanmış İyon Işını Taramalı İleri Elektron Mikroskobu” kullanılarak yapılan araştırma, Nature Dergisi’nde yayımlandı. Dünyada birinci kere bu hacim ve çözünürlükte gerçekleştirilen çalışmada bozulmamış karaciğer dokusunun 3 boyutlu moleküler mimarisinin görüntülenmesiyle, sıhhat ve hastalık durumunda hücre içindeki dinamik yapısal farklılıklar ortaya çıkarıldı. Araştırmanın ortaya koyduğu en değerli husus ise bozulan formun moleküler tamiratı ile hücre içinde olağan metabolik işlevlerin geri kazanılmasının mümkün olduğu tarafında.
Harvard Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi dünyada bir unsur imza attı. Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve takımı tarafından “Odaklanmış İyon Işını Taramalı İleri Elektron Mikroskobu” ile bozulmamış karaciğer dokusunun 3 boyutlu moleküler mimarisi görüntülendi. Karaciğerin yüksek çözünürlüklü 3D görüntülemesi ile sıhhat ve hastalık durumunda hücre içindeki yapısal farklılıkların metabolik tesirleri artık izlenebiliyor.
Uzun yıllar süren çalışmalar sonucu ortaya çıkarıldı
Vücudumuzdaki organ ve dokuların, işlevsel talepleri karşılamak, homeostaz denilen istikrar halinin devamı ve canlılığını sürdürmek için karşılaştığı zorluklara ahenk sağlamak zorunda olduğu ve bu doğrultuda gelişmiş farklı ahenk düzeneklerinin olduğu biliniyor. Uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda Harvard Sabri Ülker Merkezi araştırmacıları Güneş Parlakgül ve Ana Arruda, ahenk için kıymetli bir yeni sistem olarak moleküler mimari düzenlemelerinin çarpıcı bir rol oynadığını ve metabolizmayı istikrarda tutmada kritik bir işleve sahip olduğunu ortaya çıkardı.
“Çok değerli iş birlikleri ile mümkün olabildi”
Vücutta farklı misyonlara sahip hücrelerin birbirinden çok farklı bir moleküler iç mimari sergiledikleri mikroskop bulunduğundan beri biliniyor. Lakin bu yapıların, bilhassa de bulundukları organın içerisindeki, doğal detayları ve gösterdikleri muhtemel değişimler açısından incelenmesi büyük teknik zorluklar arz ediyor. Bahisle ilgili açıklamalarda bulunan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil; “Bu çalışmada Güneş ve Ana hem bu yapıları şimdiye dek doku seviyesinde elde edilmiş en yüksek çözünürlük ile fevkalâde bir detayda ortaya çıkarmayı hem de bunları karaciğer hücresinin işlevi ile ilişkilendirmeyi başardı. Bu hacimde bir çalışma tabi ki pek çok disiplinden uzmanların, en değerli olarakta Howard Hughes Tıp Enstitüsünden Dr. Shan Xu ve Dr. Harold Hess ile yaptığımız çok değerli iş birlikleri ile mümkün olabildi” diyor.
Odaklanmış İyon Işını Taramalı İleri Elektron Mikroskobu kullanıldı
Genelde klasik mimarı bakış form ile işlev ortasındaki alakayı durağan ve statik olarak tanımlıyor. Bu görüş biomedikal alanda da yaygın. Lakin bu çalışmada merkez araştırmacıları, biyolojik bir sistemde hücre içi moleküler mimarisinin hem çok seviyede “karmaşık lakin ileri derecede düzenli” ve bir o kadar da “hareketli yahut dinamik” olduğunu gösterdi. Takım bu çalışmada, odaklanmış iyon ışını taramalı ileri elektron mikroskobu (ileri FIB-SEM) üzere görüntüleme platformları, yapay zeka, makine öğrenmesi, derin öğrenme, hudut ağları üzere pek çok analitik araçların yanı sıra moleküler, biyokimyasal ve fizyolojik yaklaşımları bir ortada kullanarak çok derin bir inceleme gerçekleştiriyor.
Çalışmalar karşılaştırılmalı yapıldı
Bunun sonucunda de karaciğer dokusu içerisinde yer aldığı hali ile hepatositlerin moleküler mimarı iç dizaynını büyük bir doku hacminde, çok sayıda hücrede ve inanılmaz bir çözünürlükte ortaya çıkarıyor (x, y ve z düzlemlerinde 8 nm voksel, yani 3 boyutlu piksel, boyutunda). Buna ilaveten hem açlık ve tokluk döngüleri sırasında hem de zayıf ve şişman karaciğer dokuları ortasında yapılan mukayeseli çalışmalarda, beslenme sırasında ve şişmanlıkta görülen çok ağır yapısal değişiklik ve dönüşümler ortaya çıkarılıyor.
Zayıf ve obez hayvanların karaciğer dokularındaki hücre içi yapıların mukayeseli tahlili bu hücrelerde bir tıp paketleme ve taşıma misyonu yapan endoplazmik retikulum (ER) organelinde ve mitokondri ile ilgili bariz değişiklikler, düzensizlikler ve tahribat gözleniyor. Buda araştırmacılara moleküler mimari ile metabolik faaliyetler ortasındaki alakayı, yani moleküler form ile işlev münasebetini çalışma imkanı veriyor.
Şeker üretimi üzere sorunlar mimari yapıya müdahele ederek düzeltiliyor
Çalışmanın çok değişik işlevsel sonuçları ise obezitedeki bu yapısal değişikliklerin tamiratı ve hücre içi moleküler tertibinin deneysel olarak geri kazandırılması sonucunda metabolizmada meydana gelen çarpıcı değişikliklerin ortaya çıkarılması. Bunu gerçekleştirebilmek için takım onlarca değişik moleküler ve genetik stratejiler geliştiriyor ve pek çok genetiği değiştirilmiş fare modeli kullanarak şişmanlıkta bozulan moleküler mimariyi tamir etmeyi başarıyor. Yapıdaki bu tamirat karaciğerdeki metabolik bozuklukları iki hafta üzere bir müddet içerisinde olağana döndürebiliyor; karaciğer yağlanması, insülin direnci, çok ölçüde şeker üretimi üzere sorunlar yalnızca mimari yapıya müdahele ederek düzeltiliyor. Böylelikle hem metabolizmayı ve ahengi düzenleyen yeni bir denetim sistemi hem de hastalığa yol açan değerli bir sorun ortaya çıkarılıyor.
Bu çalışmayı Harvard Sabri Ülker Merkezi’nde elde ettikleri en kıymetli evrelerden biri olarak gördüğünü tabir eden Hotamışlıgil kelamlarına şu formda devam etti; “Merkezdeki vizyonumuzun değerli bir kesimi, uzun soluklu ve derin çalışmalar ile çetin sorulara karşılık aramak. Bu çalışma da bunun çok heyecan verici bir örneği. Bu çeşit bir temel çalışmanın açtığı pencere karşımıza çok fazla yeni soruyu getiriyor. Alışılmış ki bunları takip edeceğiz ve uzun vadede uygulamaya geçiş imkanları üzerinde incelemeler yapacağız. Bu ‘mimari’ çalışmanın mimarları Ana ve Güneş’i kutluyorum ve tüm iş birliği yapma imkanı bulduğumuz bilim insanları ve tüm merkez grubuna katkıları için teşekkür ediyorum”
Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, Harvard Sabri Ülker Merkezi’nde yapılan araştırmaları aktarmak ve bilim dünyasındaki gelişmeleri pahalandırmak gayesiyle mart ayı sonunda İstanbul’da Türk akademisyenler ile bir ortaya gelecek.
Kaynak: (BHA) – Beyaz Haber Ajansı
